intradiskal injektion av en väldokumenterad molekyl

STA363 baserar sig på en kroppsegen och väldokumenterad liten molekyl i kombination med ett kontrastmedel som möjliggör en säker och tillförlitlig injektion. Terapin ges endast vid ett tillfälle. Behandlingseffekten av STA363 antas vara livet ut och kräver minimal rehabilitering. STA363 omvandlar disken till bindväv och har därigenom en potential att permanent åstadkomma en påtaglig minskning av patientens smärta. Fas 2b-studier på STA363 beräknas starta under den första delen av 2020.

frisk disk

En disk består av två huvudsakliga delar: Nucleus pulposus (kärna) och anulus fibrosus (vägg). Nucleus pulposus består till största del av en gel med hög vattenhalt tillsammans med nucleus pulposusceller och fibroblaster.

degenererad disk

När disken degenererar under åldrandet uppstår sprickor i anulus fibrosus och nucleus pulposus förlorar sin gelatinösa struktur vilket resulterar i en mekaniskt instabil disk.1 Inflammatoriska förändringar sker och sprickorna möjliggör läckage av inflammatoriska molekyler från nucleus pulposus vilket irriterar och sensitiserar nerver i och utanför disken2.

disk injicerad med STA363

En enda injektion med STA363 omvandlar disken till bindväv. Denna förändring begränsar bildning och läckage av inflammatoriska substanser och stabiliserar rörelsesegmentet. Stayble tror att STA363 har en potential att avsevärt dämpa diskrelaterad ländryggssmärta.

VARFÖR STAYBLES BEHANDLING förväntas minska smärtan

Omvandlingen av disken till bindväv orsakar följande förändringar som antas samverka och påtagligt och långvarigt minska patientens smärta.

Stabilisering av disken

En enda injektion med STA363 kommer stabilisera segmentet genom att omvandla nucleus pulposus till bindväv och dessutom förstärka anulus fibrosus. Den snabba omvandlingen kommer bryta den onda cirkeln av degeneration och förebygger ytterligare destabilisering.

Begränsning av läckage

Sprickor i anulus fibrosus som tillåter läckage av smärtframkallande molekyler är en föreslagen orsak till diskrelaterad ländryggssmärta2,8,9. Man vet att inflammatoriska substanser som läggs på nervrötter orsakar smärta10,11. Genom att omvandla disken till bindväv reducerar STA363 både bildningen av inflammatoriska substanser och deras läckage till nerver.

Efterliknar diskens spontana omvandling

Många ryggkirurger delar erfarenheten att patienter som lider av diskrelaterad ryggsmärta ofta tillfrisknar när de blir äldre som följd av sklerosering (bindvävsomvandling) av disken3,4,5. Detta är emellertid en långsam process som tar årtionden. En annan mekanism för spontan läkning är den åldersrelaterade minskade förekomsten av sprickor i anulus6,7. STA363 kommer efterlikna den naturliga skleroseringen men avsevärt snabbare.

Prekliniska studier bekräftar effekten av STA363

Stayble har utfört flera prekliniska studier såväl in vitro som in vivo. In vitro-studierna visade att STA363 koncentrationsberoende ökade kollagensekretion från diskceller. In vivo-studier i en grismodell fokuserade på bindvävsomvandling av disken, dosberoende och lokal toxicitet både i och utanför disken.

STA363 stimulerar kollagenproduktion in vitro

In vitro-studier har gjorts på nukleus-pulposusceller för att fastställa koncentrationsberoendet efter exponering för STA363.

Studierna visar att STA363 stimulerar bildningen av kollagen på ett koncentrationsberoende vis upp till en maximal nivå.

 

STA363 stabiliserar rörelsesegmentet

En grismodell användes för att verifiera att den bindvävsomvandling som förorsakas av STA363 ökar stelheten i rörelsesegmentet. L3/4-disken injicerades antingen med STA363 eller med placebo och ett flexibilitetstest utfördes fyra veckor senare. En drastisk minskning i flexural rörelse (d.v.s. ökad stelhet) i segmentet kunde påvisas mellan behandlade diskar och placebobehandlade eller helt obehandlade diskar.

STA363 ombildar disken till fibrotisk vävnad

Diskarna vars stelhet mättes (se ovan) analyserades också makroskopiskt med avseende på mängden nybildad bindväv. Bindvävsomvandlingen mättes som det maximala avståndet mellan den övre och nedre delen av nucleus pulposus’ kant.

En markant minskning i nukleus pulposus ersatt av bindväv sågs i alla diskar behandlade med STA363 jämfört med obehandlade och placebobehandlade diskar. Denna studie visar att en enda injektion av STA363 ombildar det mesta av nucleus pulposus till bindväv.

Histologiska bevis för bindvävsomvandling av nucleus pulposus efter behandling med STA363

Små öar med notochordala celler (asterisk i vänster bild) är inbäddade i en strukturlös gel (dubbla asterisker) i en obehandlad grisdisk. Nucleus pulposus har ersatts av tät bindväv en månad efter injektion med STA363 (höger bild).

FRAMGÅNGSRIKT SLUTFÖRD FAS 1B-STUDIE PÅ PATIENTER MED DISKRELATERAD SMÄRTA

Den första studien på människa med STA363 has nu slutförts. Den omfattade 15 patienter och utfördes på Stockholm Spine Center.

Studien var dubbelblindad och jämförde placebo mot 3 olika doser av STA363.

The primära målet uppnåddes, nämligen att fastställa säkerhet och tolerabilitet. Inga allvarliga biverkningar noterades och biverkningarna var begränsade till en övergående ökning av ryggsmärtan efter injektion. Detta är en förväntad biverkning och den var lika vanlig i alla 3 dosgrupperna och placebo.

De preliminära resultaten från magnetkameraundersökningarna tyder på att STA363 omvandlade diskarna till bindväv på ett dosberoende sätt.

referenser

  1. Boos N, Weissbach S, Rohrbach H, Weiler C, Spratt KF, Nerlich AG. Classification of age-related changes in lumbar intervertebral discs: 2002 Volvo Award in basic science. Spine (Phila Pa 1976). 2002;27(23):2631-2644.
  2. Byröd G, Rydevik B, Nordborg C, Olmarker K. Early effects of nucleus pulposus application on spinal nerve root morphology and function. Eur Spine J. 1998;7(6):445-449.
  3. Rhyne III AL, Smith SE, Wood KE, Darden II B V, Deyo RA. Outcome of unoperated discogram-positive low back pain. Spine (Phila Pa 1976). 1995;20(18):1997-2001.
  4. DePalma MJ, Ketchum JM, Saullo T. What is the source of chronic low back pain and does age play a role? Pain Med. 2011;12:224-233.
  5. Laplante BL, Ketchum JM, Saullo TR, DePalma MJ. Multivariable analysis of the relationship between pain referral patterns and the source of chronic low back pain. Pain Physician. 2012;15(2):171-178.
  6. Sehgal N, Fortin JD. Review Article Internal Disc Disruption and Low Back Pain. 2000;3(2):143-157.
  7. Schwarzer  a C, Aprill CN, Derby R, Fortin J, Kine G, Bogduk N. The prevalence and clinical features of internal disc disruption in patients with chronic low back pain. Spine (Phila Pa 1976). 1995;20(17):1878-1883.
  8. Satoru K, Konno S, Olmarker K, Shoji Y, Kikuchi S. Incision of the annulus fibrosus induces nerve root morphologic, vascular, and functional changes.pdf. Spine (Phila Pa 1976). 1996;21(22):2539-2543.
  9. Derby R, Kim BJ, Chen Y, Seo KS, Lee SH. The relation between annular disruption on computed tomography scan and pressure-controlled diskography. Arch Phys Med Rehabil. 2005;86(8):1534-1538.
  10. Murata Y, Onda A, Rydevik B, Takahashi I, Takahashi K, Olmarker K. Changes in pain behavior and histologic changes caused by application of tumor necrosis factor-alpha to the dorsal root ganglion in rats. Spine (Phila Pa 1976). 2006;31(5):530-535.
  11. Olmarker K, Blomquist J, Strömberg J, Nannmark U, Thomsen P, Rydevik B. Inflammatogenic properties of nucleus pulposus. Spine (Phila Pa 1976). 1995;20(6):665-669.

Hör av dig

Vi letar ständigt efter passionerade människor intresserade av att hjälpa oss att fullfölja vår vision. Lämna dina kontaktuppgifter så återkommer vi snarast.

info@stayble.se